Smärtstillande och febernedsättande aktiviteter av 4-hydroxiisoftalsyra

4-HYDROXYISOFTALIO-syraär en biprodukt från tillverkningen av salicylsyra genom Kolbe-Schmitt-reaktionen och har visat sig vara en viktig beståndsdel i det'bruna dammet' rester från sublimeringsprocessen för rening av salicylsyra1 • Analys av ett typiskt prov av'brunt damm' visade att den innehåller 10 procent salicylsyra, 82 procent 4-hydroxiisoftalsyra och 3 procent 2-hydroxiisoftalsyra, tillsammans med något oorganiskt material.

Från denna källa finns det således potentiellt en ansenlig mängd 4-hydroxiisoftalsyra, vars kemi undersöks som en del av ett forskningsprogram om Kolbe-Schmitt-reaktionen vid Chemical Research Laboratory•. Från en övervägande av dess strukturella likhet med salicylsyra, föreslogs det vid Chemical Research Laboratory att 4-hydroxiisoftalsyra också kan ha liknande farmakologiska egenskaper. Följaktligen inleddes i februari 1954 en farmakologisk undersökning vid Ware och eftersom resultaten var gynnsamma gjordes även biokemiska studier.

I de första experimenten administrerades läkemedel intraperitonealt, acetylsalicylsyra och ftalsyraderivat suspenderades i 5 procent akaciagummi. I analgetiska tester användes en förenklad form av analgesiometern för Green, Young och Godfrey3, som mäter svaren i termer av det tryck som appliceras på svansspetsen, som krävs för att framkalla ett gnisslande från en ung råtta. Denna metod visade att 4-hydroxiisoftalsyra utan tvekan har analgetiska egenskaper, dess median effektiva dos är 303 (gränser 261-353) mgm. per kgm. I jämförande tester uppvisade den 4,1 (gränser 3,2-5,5) procent av aktiviteten av kodein. Den dödliga mediandosen (LD50) för unga råttor var 1 071 (gränser 968-1 185) mgm. per kgm., och en dos av 600 mgm. per kgm. tolererades av alla åttiosju råttor som fick det. Jämförelse av LD50 för 4-hydroxiisoftalsyra med motsvarande publicerade siffror för kodein4 indikerar att den har cirka 10 procent av kodeins toxicitet. Jämfört med 4-hydroxiisoftalsyra var aspirin både mer giftigt och mindre effektivt. LD50 var 541 (gränser 485-603) mgm. per kgm. och en dos av 300 mgm. per kgm., som tolererades av alla råttor, visade inte någon smärtstillande effekt, även om högre doser verkade göra det. I jämförande tester av febernedsättande aktivitet hos kaniner fann man att 4-hydroxiisoftalsyra var ungefär lika effektivt som acetylsalicylsyra för att motverka feber orsakad av ett preparat av pyrogen från Proteus vulgaris.

Eftersom 4-hydroxiisoftalsyra lovade att ha ett kliniskt värde av en typ som liknar, men större än, aspirin, genomfördes ett kroniskt toxicitetstest genom att administrera läkemedlet vid 0,5 och 1,0 procent i kosten till möss för en period på fjorton veckor. I detta experiment uppvisade det mycket låg toxicitet, av samma storleksordning som acetylsalicylsyra, som användes som referens. Smärtstillande tester utfördes också med 2-hydroxiisoftalsyra, ftalsyra, tereftalsyra och isoftalsyra. 2-hydroxisyran var ungefär ekvipotent med 4-hydroxi, medan de osubstituerade syrorna visade liten aktivitet.

Preliminära undersökningar av utsöndring av 4-hydroxiisoftalsyra av råttor visade att inom 24 timmar. cirka 40 procent av en 10-mgm. dos som gavs med magsond utsöndrades oförändrad i urinen och cirka 25 procent i freces. Uppskattningsmetoden baserades på den rödlila färg som bildas när syran får reagera med järnnitrat. Syrahydrolys lyckades inte öka mängden fri 4-hydroxiisoftalsyra, vilket tyder på frånvaron av vissa konjugerade former från urinen, medan frånvaron av andra möjliga metaboliter, såsom salicylsyra, p-hydroxibensoesyra och gentisinsyra, påvisades med hjälp av papper. elektrofores. Kliniska prövningar för att undersöka möjliga terapeutiska tillämpningar av dessa fynd pågår.